Durch unerwartete Silberfunde nahm der Bergbau einen raschen Aufschwung. Neben dem Bergbau auf Silber, Zinn, Eisen und Kobalt prägten Handwerk, das Hammerwerk Wittigsthal, die Jugler Glashütte, die Silber- und die Zinnhütte sowie die Nutzung des Waldes (Holz, Holzkohle, Pech) die wirtschaftliche Struktur der Stadt. Zusätzlich betrieben viele Einwohner eine kleine Landwirtschaft.
Seit der Mitte des vorigen Jahrhunderts entwickelten sich neue Erwerbszweige. Neben einer Reihe von Schatullen- und Möbeltischlereien, einer Klavierfabrik und dem Eisenwerk Wittigsthal, spielte vor allem die Produktion von Lederhandschuhen eine wichtige Rolle. In drei größeren Fabriken und auch in Heimarbeit fanden mehrere Tausend Personen Lohn und Brot. Einen großen Rückschlag für Johanngeorgenstadt verursachte der Stadtbrand, der am 19. August 1867 fast die gesamte Stadt vernichtete. Bereits nach vier Jahren war die Stadt fast vollständig wieder aufgebaut. Mit dem Anschluss an das sächsische Bahnnetz 1883 wurde Johanngeorgenstadt auch für Fremdenverkehr und Wintersport interessant. Seit 1899 gibt es auch die Bahnverbindung nach Karlsbad. Sonderzüge aus Leipzig brachten an den Wochenenden Wintersportler ins Gebirge. 1928 entstand mit der Hans-Heinz-Sprungschanze Deutschlands erste Großschanze in Johanngeorgenstadt.

Im Jahre 1789 entdeckte der Chemiker Martin Heinrich Klaproth in Johanngeorgenstädter Mineralien das chemische Element Uran. Bereits ab 1819 wurden Uranerze zur Herstellung von Porzellanfarben abgebaut.   Seit dem Ende des 19. Jahrhunderts spielte der Abbau von Wismuterzen eine größere Rolle - dieser wurde noch bis zum Ende des 2. Weltkrieges betrieben. Ab 1946 begann die Uranerzförderung durch die spätere SAG WISMUT, die den Bergbau in ungeahntem Ausmaß wieder aufnahm. An allen Ecken und Enden der Stadt wuchsen riesige Halden. 1952 arbeiteten in der damals kreisfreien Stadt bis zu 60.000 Menschen bei der WISMUT. Viele davon waren zwangsverpflichtet bzw. suchten nach dem Krieg einen neuen Anfang. Ab 1948 entstanden rund um Johanngeorgenstadt  die Barackensiedlungen Neuoberhaus, Pachthaus, Steigerdorf und Mühlberg als Massenunterkünfte. Die Einwohnerzahl wuchs von 6.000 im Jahre 1945 bis auf mehr als 40.000 im Jahr 1951 an. Der ausschließlich auf Urangewinnung ausgerichtete Bergbau nahm kaum Rücksichten auf Arbeits- und Bergsicherheit. Als es in der Altstadt zu Bodensenkungen kam, riss man gegen den Widerstand der Bevölkerung den Großteil der Altstadt ab. Im Frühjahr 1952 begann der Bau der Neustadt, die man nach den damaligen Maßstäben als moderne, 'sozialistische' Stadt mit Wohnhäusern, Verkaufsstellen, Postamt, Poliklinik und Kulturhaus plante.
1958 endete der Uranerzbergbau und ließ eine völlig zersiedelte Stadt zurück.

Riesige Halden türmten sich auf, die man ab 1960 mit großem Aufwand planierte und bepflanzte. Mit der WEMA (Maschinenbau) und der MODESTA (Kinderbekleidung) wurden neue Betriebe angesiedelt. Aus vielen der ehemaligen Bergarbeiterunterkünfte entstanden Betriebsferienheime. 1989 besaß Johanngeorgenstadt fast 50 solcher Urlauberunterkünfte - jährlich kamen bis zu 100.000 Gäste in die Stadt. Die politische Wende und das Ende der DDR brachten auch für Johanngeorgenstadt viele Veränderungen. Der organisierte Urlauberverkehr brach völlig zusammen. Große Investitionen waren und sind noch notwendig, um die Infrastruktur auszubauen und Hotels, Pensionen und Gaststätten attraktiver zu machen. Fast alle der ehemals volkseigenen Betriebe wurden nach und nach geschlossen.

Allerdings eröffnete die Wende auch neue Perspektiven. Manch Johanngeorgenstädter wagte den Schritt in die Selbständigkeit. Ein reges Vereinsleben blühte auf. Seit 1991 findet am Stadtgründungstag wieder der Berggottesdienst statt. Auf unerwartet große Resonanz stieß die Eröffnung eines Grenzübergangs zur Tschechischen Republik am 30. Juni 1991, nachdem die Grenze zum Nachbarort Breitenbach mehr als 45 Jahre gesperrt war. Zu den Bemühungen für die Entwicklung des Tourismus gehören auch die Wiedererrichtung des Johanngeorgenstädter Pferdegöpels und der Ausbau des Schaubergwerks "Frisch Glück", welches seit 2000 von der Bergknappschaft Johanngeorgenstadt bewirtschaftet wird.

Besondere weitere Besuchermagnete sind der 2012 eröffnete größte freistehende Schwibbogen der Welt